TRATAMENTOS

Uma mulher infértil com adenomiose constitui um dos problemas mais desafiantes e frustrantes para um especialista em infertilidade. Recomenda-se iniciar um tratamento clínico, hormonal ou não hormonal e, em casos extremos e de insucesso terapêutico, passar para os tratamentos cirúrgicos.

Os mais importantes são:

DIU hormonal de Levonorgestrel (Mirena®)
Agonistas do GnRH
Danazol
Moduladores Seletivos da Progesterona
Progestagênios (Allurene® e Medroxiprogesterona)
Pílula anticoncepcional
Gestrinona
Inibidores da aromatase

Outros

Anti-inflamatórios
Antioxidantes
Carbegolina
MInibidores da angiogenese (Avastin®)
Fulvestrant® (Inibidor do estrogênio)

Complementares

Puerarina
Quercetina
Curcumina
Ácido Valproico
Antiplaquetários
Andrographolide

Cirúrgico

Radical (Histerectomia)
Conservador (Remoção dos cistos de adenomiose)
Embolização da artéria uterina
Cirurgia por ultrassom guiada pela Ressonância Magnética (Magnetic Resonance – Guided Focused Ultrasound Surgery)

Os mais importantes:

DIU de levonorgestrel (Mirena®): é um endoceptivo, ou seja, um sistema intrauterino (SIU) com liberação de levonorgestrel, cuja taxa inicial de liberação é de 20 mcg/ 24 horas. O tratamento com DIU de levonorgestrel (Mirena®) tem mostrado eficácia e boa tolerância, principalmente em doentes que desejam engravidar após o tratamento. Dois a três meses após a sua inserção espera-se uma melhoria sintomática, entretanto recomendamos que se complete seis meses. Além da ação sobre o endométrio, pensa-se ainda que atue diretamente sobre os focos adenomióticos, diminuindo os receptores de estrogênios, com diminuição do seu tamanho e do volume uterino. Há uma melhora da contratilidade uterina, diminuição da perda sanguínea e ainda redução da cólica, podendo ainda induzir amenorreia. Mirena® reduz sangramento uterino anormal secundário à disfunção do endométrio.

Análogos da GnRH (Zoladex depot®, Lupron depot®, Lorelim depot®): Os análogos da GnRH têm sido utilizados com bons resultados. A administração contínua provoca uma diminuição nos ovários da produção de hormônios sexuais. Sendo a adenomiose uma doença estrógeno-dependente, na sua ausência há uma diminuição das lesões adenomióticas e, consequentemente, do tamanho uterino e dos sintomas. O seu uso deve ser limitado a não mais de seis meses pela menopausa farmacológica induzida. Agonistas GnRH são muito eficazes contra a dor da adenomiose, assim, também contribuem para a ocorrência de um maior número de gestações. No entanto, o uso de agonistas de GnRH está associado com efeitos colaterais frequentes e hipoestrogenismo intoleráveis, incluindo síndrome vasomotora (ondas de calor), atrofia genital, instabilidade de humor, além de ter um impacto negativo sobre a saúde dos ossos e uma possível influência negativa sobre à saúde cardiovascular. Para minimizar os eventos adversos dos agonista de GnRH, uma terapia de suplemento com vários tipos de preparações hormonais foi usada recentemente com sucesso e permitiu uma extensão indefinida no período do tratamento com o agonista de GnRH. Foram relatadas gestações espontâneas após a suspensão dos agonistas da GnRH. A sua combinação com técnicas de reprodução assistida tem sido usada para aumentar a eficácia destas.

Elagolix – antagonista do GnRH – Via Oral. NOVIDADE!!! : Elagolix (Neurocrine Biosciences) é uma nova formulação do antagonista do GnRH com administração via oral de hormônio liberador de gonadotrofinas, ou GnRH. Por este método, acredita-se que Elagolix irá proporcionar alívio da dor associada com condições tais como endometriose e fibromas uterinos, sem a necessidade de gerir ativamente a perda óssea. Elagolix atualmente está sendo analisado em vários ensaios clínicos, incluindo vários pacientes com endometriose e miomas. • GnHRas (antagonista não peptídico oral, Elagolix) é desenvolvido para o tratamento a longo prazo de endometriose e miomas, mas não existem estudos sobre o tratamento da adenomiose.

Danazol: induz também a uma atrofia endometrial, em consequência da sua ação direta sobre os receptores endometriais de progesterona e androgênios. Em virtude da conexão direta do tecido adenomiótico no miométrio com a superfície do endométrio, a administração de Danazol na vagina, próximo à cavidade uterina, permite que seja transportado até às lesões de adenomiose, evitando-se, assim, os efeitos colaterais da administração oral, com resultados satisfatórios na dismenorreia e fertilidade após o término do tratamento. O Danazol não é adequado para uso prolongado, por causa de seus efeitos colaterais androgênicos, incluindo seborreia, hipertricose, aumento do peso corporal e risco de síndrome metabólica.

Moduladores Seletivos da Progesterona (SPRMs - selective progesterone receptor modulator): são substâncias sintéticas derivadas dos esteroides que têm a capacidade de ocupar os receptores da progesterona e passam a ter ação como antagonistas, agonistas-antagonistas ou agonistas desse hormônio, dependendo do tecido-alvo. Essas variedades de ações favorecem a utilização dessas substâncias para o tratamento da miomatose uterina e endometriose, entre outras, tendo também importante aplicação na anticoncepção e na reprodução assistida. O mecanismo de ação dos SPRM não está completamente elucidado, uma vez que intercalam efeitos sinérgicos e antagônicos aos da progesterona. Entretanto, sabe-se que têm efeito antiproliferativo, antiangiogênico, aumentam os índices de apoptose (morte celular) e promovem uma diminuição do aporte sanguíneo das artérias uterinas e dos vasos espiralados do endométrio. Estào entre eles: Vilaprisan Isoforms, Ulipristal ("Ella"). Asoprisnil, Telapristone, Proellex, Progenta, Lonaprisan e Chloroindazole (CLI) e Sulfonato de Oxabicycloheptene – NÃO DISPONÍVEIS NO BRASIL

Progestagênios (Allurene® e Visane® (Dienogest) e outros: Estudos demonstraram que o acetato de medroxiprogesterona (100 mg de medroxiprogesterona [MPA] por dia) parece ser eficaz em reduzir todos os sintomas em até 12 meses. Acetato de noretisterona (2,5 mg por dia) está associado com um acentuado grau de alívio da dor e a satisfação com o tratamento após um ano, ainda que a eficácia pareça ser mais gradual, mas progressivamente melhor com uma maior duração na utilização. Uma desvantagem da terapia de progestina é a redução da libido em cerca de um quinto das mulheres. O uso de Allurene® pode ser usado por tempo reduzido e com menos efeitos colaterais, além se uma posologia mais confortável.

Pílula anticoncepcional): O uso de anticoncepcionais orais combinados (ACO) diminui a menstruação retrógrada e os sintomas relacionados a ela, induzindo um estado de pseudogravidez, o que provoca atrofia do endométrio. O uso contínuo é sugerido, com o objectivo de abolir fluxo menstrual. A terapia com ACO permite o controle satisfatório da dor a longo prazo em dois terços das mulheres com adenomiose sintomática.

Gestrinona (Dimetrose): é um esteroide antiprogestacional para o tratamento de endometriose, o qual é administrado por via oral com doses que variam desde 2,5 mg a 10 mg , administrados diariamente ou por creme vaginal manipulado. A Gestrinona não é também adequada para uso prolongado, por causa de seus efeitos colaterais androgênicos, incluindo seborreia, hipertricose, aumento do peso corporal e risco de síndrome metabólica.

Inibidores da aromatase: O Letrozole, Anastrazole e o Exemestane (esse último não está disponível no Brasil) são inibidores da aromatase (enzima responsável pela produção de estradiol), baixando os níveis de estrogénio e, assim, têm se mostrado efetivos no tratamento da adenomiose, minimizando o quadro doloroso e melhorando o quadro por até seis meses após o término do tratamento.

Outros tratamentos

Anti-inflamatórios: Os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) podem ser utilizados principalmente para controle sintomático. A melatonina tem sido citada como um analgésico importante, antioxidante e agente antiinflamatório. Estudos demonstram que a melatonina em 10 mg / dia, reduz a dor pélvica crônica.

Antioxidantes (Vitamina C, Vitamina E, Picnogenol e Resveratrol): Além da capacidade antioxidante, inibem proliferação celular e com isso podem diminuir a infiltração miometrial na adenomiose. Reduzem também a contratilidade uterina, diminuindo as dores em cólica e a infiltração no miométrio, além de melhorar a expressão de algumas proteínas deletérias envolvida na adenomiose. O Resveratrol é o mais atuante.

Carbegolina (Dostinex®): Alguns cientistas identificaram que na zona - juncional em mulheres com adenomiose podem crescer vasos sanguíneos em maior quantidade que em mulheres sem a doença. Isto é chamado de angiogênese. A angiogênese é complexa, mas um elemento que dirige o crescimento de novos vasos sanguíneos é um hormônio chamado VEGF. Portanto, um possível tratamento para melhorar a fertilidade em adenomiose poderia ser a redução da ação de VEGF no útero. Um medicamento que faz isso é chamado de cabergolina, mais comumente usado para tratar mulheres com níveis elevados de prolactina. Outro medicamento que pode bloquear a ação do VEGF é chamado pentoxifilina que é comumente usado para melhorar o fluxo sanguíneo em pacientes com problemas de circulação. Pentoxifilina foi estudada como um tratamento para a endometriose, mas até agora não conseguiu ser comprovado seu benefício.

Inibidores de Angiogênese: O termo angiogênese se refere à formação de novos vasos sanguíneos. Muitas doenças atraem novos vasos para o seu interior, o que lhes permite crescer e se espalhar. Os inibidores da angiogênese possuem o potencial de diminuir e/ou previnir a formação de novos vasos tumorais. Um exemplo de inibidor da angiogênese é a medicação chamada Bevacizumab (Avastin®). Outros medicamentos dessa classe utilizados no Brasil são o pegaptanibe e ranibizumabe.

Fulvestrant (Inibidor do estrogênio): Fulvestrant (Faslodex; AstraZeneca, Londres, Reino Unido) é um antiestrogênio puro potente, injetável, de uso mensal, que foi aprovado pela EUA Food and Drug Administration em 2002 para o tratamento de câncer de mama metastático receptor hormonal positivo. Existem estudos promissores ainda não confirmados para o tratamento da adenomiose e endometriose. O Fulvestrant atenua completamente a capacidade de ação do estogênio, mas tem como fator proibitivo o alto custo.

Tratamentos complementares

Acido Valproico: O Ácido Valproico é um anticonvulsivante (benzodiazepínico) que bloqueia a condução neural e diminui a condutância dos canais de sódio dependentes, como efeito secundário é utilizado para tratamento de neuralgias e parece ter efeito na diminuição da dor da adenomiose. O tratamento com o Ácido Valproico melhora a dismenorréia e reduz o tamanho do útero em até 26% após 6 meses de tratamento. Além disso, a quantidade de menstruação diminuiu significativamente.

Curcumina: A Curcumina é um corante alimentar encontrado no açafrão. Na dieta, apresenta baixa absorção e má disponibilidade. É um agente anti-inflamatório poderoso e impede a proliferação de células tumorais.

Quercetina: a Quercetina está em grandes quantidades na maçã, cebola, chá, brócolis e vinho tinto. Tem propriedade anti-inflamatória e anticancerígena, além de parecer diminuir a expressão de receptores de estradiol e com isso impedir a proliferação da endometriose e adenomiose.

Puerarina: a puerarina é uma isoflavona com propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e parece suprimir a proliferação de células estromais da endometriose e adenomiose. Puerarina foi capaz de suprimir eficazmente o crescimento e desenvolvimento do endométrio ectópico em ratos com endometriose, mesmo em baixas doses, sugerindo que pode ser um tratamento eficaz para a adenomiose e endometriose.

Cirurgia citorredutora: recentemente, Huang et al. (2012), num pequeno estudo, avaliaram o papel da terapia combinada de cirurgia citorredutora e agonistas do GnRH em mulheres com adenomiose e infertilidade. Possivelmente, a remoção do tecido adenomiótico e o aumento da função imune do hospedeiro em resposta à agressão cirúrgica aumenta a resposta do tecido remanescente ao tratamento clínico. Obtiveram uma melhora sintomática na maioria dos casos, com resultados menos animadores na fertilidade. O uso de agonistas da GnRh previamente à cirurgia não é recomendado, uma vez que dificulta a distinção dos focos de adenomiose durante a cirurgia, dificultando a sua remoção, além de aumentar o risco de perfuração uterina. As doentes inférteis para as quais a cirurgia conservadora é uma opção são aquelas em que idealmente as trompas estão funcionantes, permitindo a concepção natural, a cavidade uterina está intacta para permitir a implantação do embrião e, por fim, possibilidade de reconstruir adequadamente, e com segurança, a parede uterina.

É necessário ter atenção ao fato de que a cirurgia conservadora dificilmente eliminará toda a doença e não está livre de riscos, principalmente a longo prazo, com aderências pélvicas e intrauterinas, deformidades uterinas e capacidade uterina reduzida. As cicatrizes uterinas podem ainda condicionar uma nova invasão endometrial com recorrência da doença, ou uma diminuição da força tensional uterina. Caso estas doentes consigam engravidar, é esperado um maior risco de rotura uterina.

Quando as lesões adenomióticas são facilmente identificadas, pode-se recorrer a exérese focal, desde que a extensão de miométrio afetado e a cicatriz não interfiram na distensão uterina. A dificuldade desta técnica reside na identificação da doença e na definição da extensão e margens, uma vez que não existe cápsula a delimitar as lesões, com uma eficácia que ronda os 50%. Apesar da taxa de abortamento espontâneo ser superior à da população geral, estudos mostram uma taxa de gestação espontânea de 70%, com melhora dos sintomas. Uma revisão de 2012 relata uma prevalência de nascimentos de 36,2% após cirurgia conservadora.

A adenomiose difusa exige uma cirurgia mais alargada, com piores resultados e recidivas sintomáticas frequentes, uma vez que não é removido todo o tecido afetado e nem todas as doentes são elegíveis para este procedimento, sendo que muitas vezes o seu tratamento acaba na histerectomia. Várias técnicas cirúrgicas conservadoras foram propostas, sendo que em todas o princípio básico é a ressecção da adenomiose, seguida de reconstrução da parede uterina. Uma excisão mais ampla seria mais eficaz, porém o defeito na parede uterina poderia conceber um útero reconstruído incapaz de aguentar uma gestação normal. Apesar dos resultados variarem de técnica para técnica, é possível a gestação após correção cirúrgica da adenomiose difusa.

Não existem ainda estudos comparativos entre a laparoscopia e a laparotomia, contudo a cirurgia laparoscópica também tem sido utilizada nas doentes com adenomiose e os resultados parecem promissores. Assim, a adenomiomectomia com histeroplastia por laparoscopia pode ser uma opção minimamente invasiva em casos selecionados, com o objetivo de obter uma melhora dos sintomas, mantendo o útero.

Na maioria dos estudos foi permitido o início da tentativa de concepção três meses após a cirurgia, e verificou-se que as técnicas de reprodução assistida mostram maiores taxas de gestação que a concepção natural. A cesariana eletiva é aconselhada nestas mulheres pela falta de dados, experiência, e pelo risco de rotura uterina, que deve ser também prevenido durante a gravidez.

Embolização de artérias uterinas: A eficácia da embolização de artérias uterinas para o tratamento da adenomiose é controverso. Apesar de existirem relatos de alteração da função ovárica e risco de placentação anormal, não sendo o seu uso recomendado nas mulheres que pretendem engravidar, vários autores defendem que a gestação é possível, bem como parto vaginal ou cesariana. Estudos demonstraram que os efeitos da embolização uterina na fertilidade em mulheres com adenomiose ou miomas, sugerindo que a fertilidade não foi afetada.

Electrocoagulação miometrial (Magnetic Resonance – Guided Focused Ultrasound Surgery): A electrocoagulação miometrial laparoscópica é outra opção terapêutica que permite conservar a fertilidade, no entanto não existem estudos que suportem a sua utilização. É menos precisa que a exérese focal, podendo a destruição do tecido ser incompleta. Também a sua segurança numa futura gravidez é questionável, uma vez que as cicatrizes uterinas podem aumentar o risco de rotura uterina durante a gestação.

Ablação de focos através de ultrassom de alta intensidade: A ablação de focos através de ultrassom de alta intensidade, através da pele intacta, é outra possibilidade. O aumento da temperatura dos tecidos a nível local pelo ultrassom induz um dano letal às células atingidas. Foi visível uma distinta margem entre a área tratada e a não tratada, indicando que existe pouca difusão térmica, o que confere segurança. Parece ser um tratamento promissor, menos invasivo e viável na adenomiose localizada. No entanto, em outros estudos verificou-se aumento da lesão 3-4 meses após o tratamento.